Leptin: molecular mechanisms, systemic pro-inflammatory effects, and clinical implications / Leptina: mecanismos moleculares, efeitos pró-inflamatórios sistêmicos e implicações clínicas

Leptin, the adipokine produced mainly by the white adipose tissue, plays important roles not only in the regulation of food intake, but also in controlling immunity and inflammation. It has been widely demonstrated that the absence of leptin leads to immune defects in animal and human models, ultimately increasing mortality. Leptin also regulates inflammation by means of actions on its receptor, that is widely spread across different immune cell populations. The molecular mechanisms by which leptin determines its biological actions have also been recently elucidated, and three intracellular pathways have been implicated in leptin actions: JAK-STAT, PI3K, and ERK 1/2. These pathways are closely regulated by intracellular proteins that decrease leptin biological activity. In this review, we discuss the molecular mechanisms by which leptin regulates immunity and inflammation, and associate those mechanisms with chronic inflammatory disorders. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(9):597-607.

A leptina, uma adipocina produzida principalmente pelo tecido adiposo branco, tem um papel importante não somente na regulação da ingestão alimentar, mas também no controle da imunidade e da inflamação. Já foi amplamente demonstrado que a ausência de leptina causa deficiências imunológicas em modelos animais e em humanos, levando ao aumento da mortalidade. A leptina também regula a inflamação por meio da ação em seu receptor, amplamente distribuído em diversos tipos de células do sistema imunológico. Os mecanismos moleculares pelos quais a leptina determina suas ações biológicas foram recentemente elucidados, e três cascatas intracelulares são ativadas pela leptina: JAK-STAT, PI3K e ERK 1/2. Essas cascatas são reguladas por proteínas intracelulares, reduzindo as ações da leptina. Nesta revisão, são discutidos os mecanismos moleculares pelos quais a leptina regula a imunidade e a inflamação, associando-os a enfermidades inflamatórias crônicas. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(9):597-607.

Congenital leptin deficiency: diagnosis and effects of leptin replacement therapy / Deficiência congênita de leptina: diagnóstico e efeitos da terapia de reposição

To describe our 10-year experience in treating leptin-deficient humans. Three adults and one boy presented with childhood-onset morbid obesity, hypogonadism and family history of obesity and early death. Serum leptin was inappropriately low. A recessive C105T leptin gene mutation was identified. Metabolic and endocrine assessments were conducted, before and while on and off leptin. The adults' body mass index decreased from 51.2 ± 2.5 to 29.5 ± 2.8 kg/m². Serum lipids normalized, insulin resistance decreased, and one of the initially diabetic females became normoglycemic. Hypogonadotropic hypogonadism was reversed, and other changes were observed in the adrenal, sympathetic, somatotropic and thyroid functions. Leptin replacement therapy reverses endocrine and metabolic alterations associated with leptin deficiency. Some of these results may be extrapolated to other diseases.

Descrever nossa experiência de 10 anos tratando pacientes deficientes em leptina. Três adultos e um menino apresentaram obesidade mórbida com início na infância, hipogonadismo e história familiar de obesidade e morte precoce. A leptina sérica era inapropriadamente baixa. A mutação recessiva C105T no gene da leptina foi identificada. Avaliações metabólicas e endócrinas foram realizadas antes e durante o tratamento. O índice de massa corporal dos adultos baixou de 51,2 ± 2,5 para 29,5 ± 2,8 kg/m². Houve normalização dos lipídios séricos, a resistência insulínica diminuiu e a paciente que era diabética se tornou normoglicêmica. O hipogonadismo hipogonadotrópico foi revertido e outras alterações foram observadas nas funções adrenal, simpática, somatotrópica e tireoidiana. A reposição de leptina reverte as alterações endócrinas e metabólicas associadas com a deficiência de leptina. Alguns desses resultados podem ser extrapolados para outras doenças.

Pathophysiological basis of cardiovascular disease and depression: a chicken-and-egg dilemma / Bases fisiopatológicas da doença cardiovascular e depressão: um dilema do ovo e da galinha

OBJECTIVE: To describe the pathophysiological basis linking cardiovascular disease (CVD) and depression; to discuss the causal relationship between them, and to review the effects of antidepressant treatment on cardiovascular disease. METHOD: A review of the literature based on the PubMed database. DISCUSSION: Depression and cardiovascular disease are both highly prevalent. Several studies have shown that the two are closely related. They share common pathophysiological etiologies or co-morbidities, such as alterations in the hypothalamic-pituitary axis, cardiac rhythm disturbances, and hemorheologic, inflammatory and serotoninergic changes. Furthermore, antidepressant treatment is associated with worse cardiac outcomes (in case of tricyclics), which are not observed with selective serotonin reuptake inhibitors. CONCLUSION: Although there is a strong association between depression and cardiovascular disease, it is still unclear whether depression is actually a causal factor for CVD, or is a mere consequence, or whether both conditions share a common pathophysiological etiology. Nevertheless, both conditions must be treated concomitantly. Drugs other than tricyclics must be used, when needed, to treat the underlying depression and not as mere prophylactic of cardiac outcomes.

OBJETIVO: Descrever as bases fisiopatológicas que servem de elo entre doenças cardiovasculares e depressão; discutir as relações de causalidade dentre tais entidades e os efeitos do tratamento com antidepressivos sobre doenças cardiovasculares. MÉTODO: Uma revisão da literatura baseada no banco de dados PubMed. DISCUSSÃO: A depressão e doenças cardiovasculares são duas doenças altamente prevalentes. Vários estudos mostraram que ambas as doenças são intimamente ligadas. Elas apresentam etiologias ou comorbidades em comum, tais como alterações no eixo hipotalâmico-pituitário, distúrbios de ritmo cardíaco e alterações hemorreológicas, inflamatórias e serotoninérgicas. Além disso, o tratamento com antidepressivos está associado com pior prognóstico cardíaco (no caso de tricíclicos), o que não é observado com inibidores seletivos da recaptação da serotonina. CONCLUSÃO: Apesar de haver uma forte associação entre depressão e doenças cardiovasculares, é ainda incerto se a depressão é na verdade o fator causal para doenças cardiovasculares, uma mera consequência, ou se ambas as condições dividem uma etiologia fisiopatológica em comum. De qualquer maneira, ambas as doenças devem ser tratadas concomitantemente. Para evitar comprometimento cardíaco, drogas não-tricíclicas devem ser usadas, quando necessário, para o tratamento da depressão e não como meros profiláticos de eventos cardíacos.

Leptina: o diálogo entre adipócitos e neurônios / Leptine: the dialog between adipocytes and neurons

A descoberta da leptina trouxe consigo um interesse renovado sobre o estudo do controle homeostático da energia. Sabe-se agora que o tecido adiposo branco é o maior sítio de produção da leptina. Uma vez na circulação sangüínea ela se liga a receptores específicos no cérebro, levando ao sistema nervoso central um sinal de saciedade que reflete a quantidade existente de energia em forma de gordura no organismo. Agindo por intermédio de receptores que fazem uso da via JAK/SAT de transdução do sinal intracelular, a leptina modifica a expressão e a atividade de inúmeros peptídeos hipotalâmicos que regulam o apetite e o gasto de energia. Além disso, a leptina sinaliza o estado nutricional do organismo a outros sistemas fisiológicos, modulando a função de várias glândulas alvo. Mais recentemente, a leptina recombinante foi administrada com sucesso numa paciente obesa com deficiência do hormônio devido a uma mutação do gene ob. Por outro lado, os efeitos da leptina recombinante no único estudo em pacientes com obesidade e concentrações elevadas de leptina foram menos impressionantes. Nesta revisão, discutiremos a complexidade das ações da leptina com ênfase no seu papel integrativo de sinalizadora do estado nutricional para o organismo.

Diferencas na secrecao diaria de leptina em homens e mulheres: possiveis implicacoes na neuroendocrinologia dos transtornos alimentares / Daily secretion differences of leptin in men and women: neuroendocrinology possible implications of eating disorders

Introducao: alteracoes de cortisol e hormonios sexuais sao frequentes em transtornos alimentares. Leptina atua no sistema adrenal/gonadal e sinaliza saciedade para o cerebro. Estudos recentes demonstraram alteracoes de leptina em mulheres com anorexia nervosa e bulimia nervosa. Objetivos: 1) verificar se ha uma diferenca no padrao de secrecao diaria de leptina entre sexos; 2) comparar hormonios sexuais e leptina em mulheres. Metodo: a leptina plasmatica foi medida em oito homens e seis mulheres normais. Series temporais compostas de valores plasmaticos de leptina, LH (hormonio luteinizante) e estradiol foram avaliados por testes de deteccao de pulsos, analise espectral e cross-correlation. Resultados: a leptina diaria e a amplitude dos pulsos de leptina sao duas vezes maiores nas mulheres que nos homens...